Нажмите ENTER

ЗАГОЛОВОК ПРОЕКТА

    Нажмите ENTER

    БЛОГ

    Maxim1212
    02.12.2021
    Медицинская энциклопедия Комментариев нет

    Лизилоксидаза

    ЛИЗИЛОКСИДАЗА (LOX), также известный как белок-лизина 6-оксидазы- фермент, который в организме человека кодируется LOX геном [Hämäläinen ER, Jones TA, Sheer D, Taskinen K, Pihlajaniemi T, Kivirikko KI (Nov 1991). «Molecular cloning of human lysyl oxidase and assignment of the gene to chromosome 5q23.3-31.2». Genomics. 11 (3): 508–16]. Катализирует превращение молекул лизина (см.) в высокореактивные альдегиды, которые образуют поперечные связи в белках внеклеточного матрикса. Его ингибирование может привести к остеолатризму, но, в то же время, его повышающая регуляция на опухолевых клетках может способствовать метастазированию существующей опухоли, заставляя её малигнизироваться и становиться злокачественной.

    • Структура 

    В штамме дрожжей Pichia pastoris лизилоксидаза представляет собой гомодимерную структуру. Каждый мономер состоит из активного центра, который включает атом Cu (II), координированный с тремя остатками гистидина, а также важный кофактор 2,4,5-тригидроксифеналанинхинон (TPQ) [Duff AP, Cohen AE, Ellis PJ, Kuchar JA, Langley DB, Shepard EM, Dooley DM, Freeman HC, Guss JM (Dec 2003). «The crystal structure of Pichia pastoris lysyl oxidase». Biochemistry. 42 (51): 15148–57].
    У человека ген LOX расположен на хромосоме 5 q23.3-31.2. Последовательность ДНК кодирует полипептид из 417 аминокислот, первые 21 остаток которого составляют сигнальный пептид [Hämäläinen ER, Jones TA, Sheer D, Taskinen K, Pihlajaniemi T, Kivirikko KI (Nov 1991). «Molecular cloning of human lysyl oxidase and assignment of the gene to chromosome 5q23.3-31.2». Genomics. 11 (3): 508–16] с массой приблизительно 32 кДа. Карбокси-конец содержит активный ион меди (II), лизин, тирозин и остатки цистеина, которые составляют каталитически активный центр. Трёхмерная структура лизилоксидазы человека еще не решена [Kagan HM, Li W (Mar 2003). «Lysyl oxidase: properties, specificity, and biological roles inside and outside of the cell». Journal of Cellular Biochemistry. 88 (4): 660–72].

    • Механизм действия

    Механизм действия лизилоксидазы происходит через модификацию ε-аминогруппы боковой цепи лизина [Gacheru SN, Trackman PC, Shah MA, O’Gara CY, Spacciapoli P, Greenaway FT, Kagan HM (Nov 1990). «Structural and catalytic properties of copper in lysyl oxidase». The Journal of Biological Chemistry. 265 (31): 19022–7]. Фермент относится к категории хинон- содержащих аминоксидаз меди, и реакция сильно зависит от кофактора лизилтирозилхинона (LTQ). Кофактор LTQ является уникальным среди хинонов благодаря своей орто / бензохиноновой структуре и нейтральному заряду при физиологическом pH. Этому можно противопоставить аналогичный повсеместно распространенный хинофактор TPQ, который существует в виде отрицательно заряженной структуры в физиологических условиях и включает в себя орто / паракарбонильную резонансную функциональность [Wang SX, Nakamura N, Mure M, Klinman JP, Sanders-Loehr J (Nov 1997). «Characterization of the native lysine tyrosylquinone cofactor in lysyl oxidase by Raman spectroscopy». The Journal of Biological Chemistry. 272 (46): 28841–4].

    • Биологическая функция 

    Лизилоксидаза является внеклеточным медно-зависимый ферментом, который катализирует образование альдегидов из лизина остатков в коллагена и эластина предшественников [Csiszar K (2001). Lysyl oxidases: a novel multifunctional amine oxidase family. Progress in Nucleic Acid Research and Molecular Biology. 70. pp. 1–32]. Эти альдегиды обладают высокой реакционной способностью и подвергаются спонтанным химическим реакциям с другими остатками альдегидов, производными лизилоксидазы, или с немодифицированными остатками лизина. Это приводит к сшиванию коллагена и эластина, что важно для стабилизации коллагеновых фибрилл, а также для целостности и эластичности зрелого эластина [1].
    В коллагене и эластине образуются сложные поперечные связи (пиридинолины, полученные из трех остатков лизина и десмозины, полученные из четырех остатков лизина), которые различаются по структуре [Siegel RC, Fu JC, Uto N, Horiuchi K, Fujimoto D (Oct 1982). «Collagen cross-linking: lysyl oxidase dependent synthesis of pyridinoline in vitro: confirmation that pyridinoline is derived from collagen». Biochemical and Biophysical Research Communications. 108 (4): 1546–50].
    Важность поперечного сшивания на основе лизилоксидазы была установлена ​​в исследованиях на животных, в которых лизилоксидаза ингибировалась либо недостаточностью пищевой меди, либо добавлением в рацион β-аминопропионитрила (BAPN), ингибитора лизилоксидазы [Dawson DA, Rinaldi AC, Pöch G (Aug 2002). «Biochemical and toxicological evaluation of agent-cofactor reactivity as a mechanism of action for osteolathyrism». Toxicology. 177 (2–3): 267–84]. Это привело к латиризму, характеризующемуся плохим формированием и прочностью костей, гиперрастяжимостью кожи, слабыми связками и учащенным возникновением аневризм аорты. Эти аномалии хорошо коррелировали со снижением перекрестного связывания коллагена и эластина [Wilmarth KR, Froines JR (Nov 1992). «In vitro and in vivo inhibition of lysyl oxidase by aminopropionitriles». Journal of Toxicology and Environmental Health. 37 (3): 411–23].
    Наконец, лизилоксидаза играет решающую роль на этапе принятия адипоцитов или жировых клеток из плюрипотентных стволовых клеток во время развития. Его отсутствие может привести к дефектам в суперсемействе белков трансформирующего фактора роста бета, которые контролируют рост и дифференцировку клеток [Huang HY, Chen SZ, Zhang WT, Wang SS, Liu Y, Li X, Sun X, Li YM, Wen B, Lei QY, Tang QQ (May 2013). «Induction of EMT-like response by BMP4 via up-regulation of lysyl oxidase is required for adipocyte lineage commitment». Stem Cell Research. 10 (3): 278–287].


    © При копировании активная ссылка на сайт обязательна

    См. Алфавитный указатель статей Большой энциклопедии знаний

    Комментарии