Нажмите ENTER

ЗАГОЛОВОК ПРОЕКТА

    Нажмите ENTER

    БЛОГ

    Maxim1212
    15.02.2022
    Медицинская энциклопедия Комментариев нет

    Аденозинкиназа

    АДЕНОЗИНКИНАЗА (AdK; EC 2.7.1.20) представляет собой фермент, который катализирует перенос гамма-фосфата от аденозинтрифосфата (АТФ) к аденозину (Ado), что приводит к образованию аденозинмонофосфата (АМФ). Помимо хорошо изученной роли в контроле клеточной концентрации Ado, аденозинкиназа также играет важную роль в поддержании реакций метилирования [1] [2]. Все S-аденозилметионин-зависимые реакции трансметилирования в клетках приводят к продукции S-аденозилгомоцистеина (SAH), который гидролазой SAH расщепляется на Ado и гомоцистеин. Неспособность эффективно удалить эти конечные продукты (Ado удаляется фосфорилированием с помощью AdK) может привести к накоплению SAH, который является мощным ингибитором всех реакций трансметилирования [Fox IH, Kelley WN (1978). «The role of adenosine and 2′-deoxyadenosine in mammalian cells». Annual Review of Biochemistry. 47: 655–86]. Нарушение гена AdK (-/-) у мышей вызывает неонатальный стеатоз печени, фатальное состояние, характеризующееся быстрой инфильтрацией микровезикулярного жира, что приводит к ранней постнатальной смерти [Boison D, Scheurer L, Zumsteg V, Rülicke T, Litynski P, Fowler B, Brandner S, Mohler H (May 2002). «Neonatal hepatic steatosis by disruption of the adenosine kinase gene». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 99 (10): 6985–90]. Основным органом, поражаемым у этих животных, была печень, в ней уровень адениновых нуклеотидов был снижен, а САК повышен. Недавно было показано, что миссенс-мутации в гене AdK у людей, которые приводят к дефициту AdK, вызывают гиперметионинемию, энцефалопатию и нарушение функции печени [Bjursell MK, Blom HJ, Cayuela JA, Engvall ML, Lesko N, Balasubramaniam S, Brandberg G, Halldin M, Falkenberg M, Jakobs C, Smith D, Struys E, von Döbeln U, Gustafsson CM, Lundeberg J, Wedell A (October 2011). «Adenosine kinase deficiency disrupts the methionine cycle and causes hypermethioninemia, encephalopathy, and abnormal liver function». American Journal of Human Genetics. 89 (4): 507–15].

    • Биохимические свойства 

    Аденозинкиназа представляет собой мономерный белок (~ 38-40 кДа), работающий по механизму упорядоченной реакции Bi-Bi [Mimouni M, Bontemps F, Van den Berghe G (July 1994). «Kinetic studies of rat liver adenosine kinase. Explanation of exchange reaction between adenosine and AMP». The Journal of Biological Chemistry. 269 (27): 17820–5]. Он принадлежит к семейству сахаркиназ фосфофруктокиназы B (PfkB). Другие члены этого семейства (также известного как семейство RK) включают рибокиназу (RK), инозин-гуанозинкиназу, фруктокиназу и 1-фосфофруктокиназу [2] [Spychala J, Datta NS, Takabayashi K, Datta M, Fox IH, Gribbin T, Mitchell BS (February 1996). «Cloning of human adenosine kinase cDNA: sequence similarity to microbial ribokinases and fructokinases». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 93 (3): 1232–7]. Члены семейства PfkB/RK идентифицируются по наличию трех консервативных мотивов последовательности [2]. Структуры AdK и некоторых других белков семейства PfK были определены у ряда организмов [Mathews II, Erion MD, Ealick SE (November 1998). «Structure of human adenosine kinase at 1.5 A resolution». Biochemistry. 37 (45): 15607–20], а также для белка RK из E. coli [Sigrell JA, Cameron AD, Jones TA, Mowbray SL (February 1998). «Structure of Escherichia coli ribokinase in complex with ribose and dinucleotide determined to 1.8 A resolution: insights into a new family of kinase structures». Structure. 6 (2): 183–93]. Несмотря на низкое сходство последовательностей между аденозинкиназой и другими белками семейства PfkB, эти белки весьма сходны на структурных уровнях [2]. Соединения, которые являются субстратами для аденозинкиназы, включают N-нуклеозиды тойокамицин, туберцидин и рибозид 6-метилмекаптопурина; С-нуклеозиды формицин А, 9-азаденозин и большое количество других аналогов С- и N-нуклеозидов [Gupta RS (1989). «Purine nucleoside analogs». In Gupta RS (ed.). Drug Resistance in Mammalian Cells. Vol. 1. Florida: CRC Press. pp. 89–110]. Аденозинкиназа из источников млекопитающих, помимо проведения АТФ-зависимого фосфорилирования Ado, также катализирует реакцию обмена Ado-AMP, требующую ADP [11] [23] [24]. Эта деятельность является неотъемлемой частью аденозинкиназы [Gupta RS (June 1996). «Adenosine-AMP exchange activity is an integral part of the mammalian adenosine kinase». Biochemistry and Molecular Biology International. 39 (3): 493–502] и это, по-видимому, позволяет быстро и точно контролировать концентрацию Ado в клетках [Mimouni M, Bontemps F, Van den Berghe G (November 1995). «Production of adenosine and nucleoside analogs by the exchange reaction catalyzed by rat liver adenosine kinase». Biochemical Pharmacology. 50 (10): 1587–91]. Ферментативная активность AdK из разных источников демонстрирует заметную зависимость от фосфата (Pi) и/или пятивалентных ионов и является консервативным свойством белков семейства PfkB [Maj M, Singh B, Gupta RS (January 2000). «The influence of inorganic phosphate on the activity of adenosine kinase». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) — Protein Structure and Molecular Enzymology. 1476 (1): 33–42]. Консервативный мотив NXXE, который является отличительным свойством белков семейства PfkB, участвует в зависимости от Pi (PVI) [Maj MC, Singh B, Gupta RS (March 2002). «Pentavalent ions dependency is a conserved property of adenosine kinase from diverse sources: identification of a novel motif implicated in phosphate and magnesium ion binding and substrate inhibition». Biochemistry. 41 (12): 4059–69].

    • Кардио- и нейрозащитная роль 

    Аденозинкиназа играет центральную роль в контроле клеточных уровней Ado, который посредством своего взаимодействия с аденозиновыми рецепторами в тканях млекопитающих вызывает широкий спектр физиологических реакций, включая мощное кардиопротекторное и нейропротекторное действие [Boison D (February 2008). «Adenosine as a neuromodulator in neurological diseases». Current Opinion in Pharmacology. 8 (1): 2–7]. Сверхэкспрессия аденозинкиназы в головном мозге, которая приводит к снижению уровня Ado и потере ингибирования возбудимости нейронов астроцитами, была предложена в качестве основной причины прогрессирования эпилепсии [Li T, Ren G, Lusardi T, Wilz A, Lan JQ, Iwasato T, Itohara S, Simon RP, Boison D (February 2008). «Adenosine kinase is a target for the prediction and prevention of epileptogenesis in mice». The Journal of Clinical Investigation. 118 (2): 571–82]. Следовательно, модуляция аденозинкиназы внешними средствами обеспечивает важную стратегию использования его потенциальных терапевтических преимуществ. Таким образом, существует большой интерес к разработке специфических ингибиторов AdK [3]. Описано множество ингибиторов аденозинкиназы- некоторые из которых проявляют на животных моделях полезные обезболивающие, противосудорожные и противовоспалительные свойства [3].

    Ссылки:
    1. Lindberg B, Klenow H, Hansen K (February 1967). «Some properties of partially purified mammalian adenosine kinase». The Journal of Biological Chemistry. 242 (3): 350–6
    2. Park J, Gupta RS (September 2008). «Adenosine kinase and ribokinase—the RK family of proteins». Cellular and Molecular Life Sciences. 65 (18): 2875–96
    3. McGaraughty S, Chu KL, Wismer CT, Mikusa J, Zhu CZ, Cowart M, Kowaluk EA, Jarvis MF (February 2001). «Effects of A-134974, a novel adenosine kinase inhibitor, on carrageenan-induced inflammatory hyperalgesia and locomotor activity in rats: evaluation of the sites of action». The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 296 (2): 501–9


    © При копировании активная ссылка на сайт обязательна

    См. Алфавитный указатель статей Большой энциклопедии знаний

    Комментарии