Нажмите ENTER

ЗАГОЛОВОК ПРОЕКТА

    Нажмите ENTER

    БЛОГ

    Maxim1212
    13.02.2022
    Медицинская энциклопедия Комментариев нет

    Аденозиндезаминаза

    АДЕНОЗИНДЕЗАМИНАЗА (также известная как аденозинаминогидролаза или АДА) представляет собой фермент (КФ 3.5.4.4), участвующий в метаболизме пуринов. Он необходим для расщепления аденозина из пищи и для оборота нуклеиновых кислот в тканях.

    Аденозиндезаминаза
    Его основной функцией у человека является развитие и поддержание иммунной системы [1]. Однако полная физиологическая роль АДА ещё полностью не изучена [2].

    • Структура 

    Аденозиндезаминаза существует как в малой форме (в виде мономера), так и в большой форме (в виде димерного комплекса) [2]. В мономерной форме фермент представляет собой полипептидную цепь, [Daddona PE, Kelley WN (Jan 1977). «Human adenosine deaminase. Purification and subunit structure». The Journal of Biological Chemistry. 252 (1): 110–115] свернутую в восемь нитей параллельных α/β бочонков, которые окружают центральный глубокий карман, являющийся активным центром [1]. Помимо восьми центральных β-баррелей и восьми периферических α-спиралей, АДА также содержит пять дополнительных спиралей: остатки 19-76 сворачиваются в три спирали, расположенные между β1- и α1-сгибами; и две антипараллельные карбоксиконцевые спирали расположены поперек аминоконца β-ствола.
    Активный центр АДА содержит ион цинка, который находится в самом глубоком углублении активного центра и координируется пятью атомами из His15, His17, His214, Asp295 и субстрата [1]. Цинк — единственный кофактор, необходимый для активности.
    Субстрат, аденозин, стабилизирован и связан с активным центром девятью водородными связями [1]. Карбоксильная группа Glu217, примерно копланарная пуриновому кольцу субстрата, находится в положении для образования водородной связи с N1 субстрата. Карбоксильная группа Asp296, также компланарная пуриновому кольцу субстрата, образует водородную связь с N7 субстрата. Группа NH Gly184 способна образовывать водородную связь с N3 субстрата. Asp296 образует связи как с Zn 2+ион, а также с 6-ОН субстрата. His238 также образует водородные связи с субстратом 6-OH. 3′-ОН субстрата рибозы образует водородную связь с Asp19, а 5′-ОН образует водородную связь с His17. Ещё две водородные связи образуются с молекулами воды при открытии активного центра за счёт 2′-ОН и 3′-ОН субстрата.

    • Реакции 

    Аденозиндезаминаза необратимо дезаминирует аденозин, превращая его в родственный нуклеозид инозин путем замены аминогруппы на кетогруппу. Затем инозин может быть дерибозилирован (удален от рибозы) другим ферментом, называемым пуриннуклеозидфосфорилазой (PNP), превращая его в гипоксантин.

    • Механизм катализа 

    Предлагаемый механизм дезаминирования, катализируемого AДА, представляет собой стереоспецифическое присоединение-отщепление через тетраэдрический промежуточный продукт [8]. По любому механизму Zn 2+ как сильный электрофил активирует молекулу воды, которая депротонируется основным Asp295 с образованием атакующего гидроксида [1]. His238 ориентирует молекулу воды и стабилизирует заряд атакующего гидроксида. Glu217 протонируется, чтобы отдать протон N1 субстрата.
    Реакция стереоспецифична из-за расположения остатков цинка, Asp295 и His238, обращенных к B-стороне пуринового кольца субстрата [1].
    Конкурентное ингибирование наблюдалось для аденозиндезаминазы, где продукт инозин действует как конкурентный ингибитор ферментативной активности [Saboury AA, Divsalar A, Jafari GA, Moosavi-Movahedi AA, Housaindokht MR, Hakimelahi GH (May 2002). «A product inhibition study on adenosine deaminase by spectroscopy and calorimetry». Journal of Biochemistry and Molecular Biology. 35 (3): 302–305].

    • Функция 

    Аденозиндезаминаза считается одним из ключевых ферментов пуринового обмена [Losey HC, Ruthenburg AJ, Verdine GL (Jan 2006). «Crystal structure of Staphylococcus aureus tRNA adenosine deaminase TadA in complex with RNA». Nature Structural & Molecular Biology. 13 (2): 153–159]. Фермент был обнаружен у бактерий, растений, беспозвоночных, позвоночных и млекопитающих с высокой степенью сохранности аминокислотной последовательности [2]. Высокая степень консервативности аминокислотной последовательности предполагает решающую роль аденозиндезаминазы в пути утилизации пуринов.
    В первую очередь, у людей аденозиндезаминаза участвует в развитии и поддержании иммунной системы. Однако ассоциация АДА также наблюдалась с дифференцировкой эпителиальных клеток, нейротрансмиссией и поддержанием беременности [Moriwaki Y, Yamamoto T, Higashino K (Oct 1999). «Enzymes involved in purine metabolism—a review of histochemical localization and functional implications». Histology and Histopathology. 14 (4): 1321–1340]. Также было высказано предположение, что аденозиндезаминаза, в дополнение к расщеплению аденозина, стимулирует высвобождение возбуждающих аминокислот и необходима для соединения аденозиновых рецепторов А1 и гетеротримерных G-белков [2]. Дефицит аденозиндезаминазы (см.) приводит к лёгочному фиброзу, [Blackburn MR (2003). «Too much of a good thing: adenosine overload in adenosine-deaminase-deficient mice». Trends in Pharmacological Sciences. 24 (2): 66–70] предполагая, что хроническое воздействие высоких уровней аденозина может усугубить воспалительные реакции, а не подавить их. Также было установлено, что белок и активность аденозиндезаминазы повышены в сердцах мышей, которые сверхэкспрессируют HIF-1α [3], что частично объясняет ослабление уровней аденозина в сердцах, экспрессирующих HIF-1α, во время ишемического стресса [Wu J, Bond C, Chen P, Chen M, Li Y, Shohet RV, Wright G (2015). «HIF-1α in the heart: remodeling nucleotide metabolism». Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 82: 194–200].

    Ссылки:
    1. Wilson DK, Rudolph FB, Quiocho FA (May 1991). «Atomic structure of adenosine deaminase complexed with a transition-state analog: understanding catalysis and immunodeficiency mutations». Science. 252 (5010): 1278–1284
    2. Cristalli G, Costanzi S, Lambertucci C, Lupidi G, Vittori S, Volpini R, Camaioni E (Mar 2001). «Adenosine deaminase: functional implications and different classes of inhibitors». Medicinal Research Reviews. 21 (2): 105–128


    © При копировании активная ссылка на сайт обязательна

    См. Алфавитный указатель статей Большой энциклопедии знаний

    Комментарии